道光十年（1830）八月，大小和卓的后裔玉素普在浩罕国的暗中支持下，联合数千名叛军侵入南疆，开始了肆意的烧杀掠夺。他们一度攻陷了喀什噶尔、英吉沙尔等南疆重镇，局势一度陷入混乱。虽然道光帝派遣了“国宝级名将”杨遇春前往平叛，最终清军成功稳定了南疆局势，但玉素普得以在浩罕的庇护下安全逃脱，继续给南疆带来祸害。为了换取浩罕对玉素普的约束，清政府不得不做出让步，决定开放喀什噶尔口岸，最终才使得南疆得以恢复短暂的安宁。

然而，正当大清帝国在西北边疆勉力维稳时，位于遥远的英伦岛屿的大英帝国因鸦片贸易问题与大清帝国发生了冲突，爆发了鸦片战争。此时，大英帝国已完成工业革命，实力雄厚，远远领先于世界其他国家，而曾经横扫亚洲的大清帝国，却在英军的强力进攻下败下阵来。这场战争不仅令大清帝国颜面尽失，还使得其国力大幅削弱，巨额的战争赔款更是加剧了清朝的财政困境。随之而来的是民变四起，清帝国正式步入了屈辱的晚清时代。

鸦片战争的失败震动了整个中国，消息传到了中亚，和卓家族再度嗅到了作乱的机会。当时，浩罕的和卓家族主要成员有迈买的明、克齐克罕、倭里罕、塔瓦克尔、萨比尔罕、阿克恰于和伊善罕，他们都是玉素普的子侄，外界称他们为“七和卓”。这些和卓后裔长期栖息在浩罕，且极度敌视大清帝国。虽然清朝曾多次尝试招抚这些和卓家族的成员，但他们始终对清朝的善意置若罔闻，心中唯一的念头便是“反攻倒算”。他们的行动一次次给天山南北带来灾难。

鸦片战争的结果也让浩罕国重新审视大清帝国的实力。自乾隆平定准噶尔汗国以来，无论是大小和卓之乱、张格尔之乱，还是玉素普之乱，最终清军都能获得胜利，强大的清军一直令中亚各国心生畏惧。更何况，浩罕已经通过通商口岸从南疆获取了丰厚的利益，一度认为自己无需再参与任何不必要的纷争。然而，鸦片战争的失败使浩罕意识到大清并非不可战胜，清朝的弱点显露出来，于是浩罕再次变得充满敌意，继续在南疆制造麻烦。

道光二十七年（1847年），浩罕国出动了约2000名骑兵护送“七和卓”叛军攻入南疆，这便是著名的“七和卓之乱”。由于大清与浩罕有约在先，加上自玉素普之乱后南疆已保持了17年的相对安宁，清军在南疆的防线相对松懈。“七和卓”叛军迅速占领了喀什噶尔回城，并包围了喀什噶尔汉城和英吉沙尔，南疆再度陷入战火。

“七和卓”叛军在南疆实行暴行，不仅征收当地百姓的财物、粮食和衣物，还强迫征兵，把当地男丁当作炮灰，手段残忍，堪比日后日本鬼子的“三光政策”。他们的所作所为引起了当地百姓的强烈不满，也注定了叛军不可能长久维持下去。

不久后，伊犁将军调动驻守北疆的八旗、绿营兵和伊犁四营（包括索伦营、锡伯营、厄鲁特营、察哈尔营）的数千名官兵，跨越天山展开平叛。清军最终在英吉沙尔附近击败了“七和卓”叛军，收复了喀什噶尔回城。叛军被迫仓皇撤回浩罕，在撤退过程中，还绑架了约37000名喀什噶尔附近的百姓，将其带回浩罕，并掠走大量财物。这一举动对南疆经济造成了严重打击，也为十年后的阿古柏之乱埋下了隐患。

虽然“七和卓之乱”最终被平定，但清朝为此付出了巨大的代价，耗费了大量的财力和物力。自鸦片战争后，大清帝国的财政状况已陷入困境，内地民变不断，国库几近空虚。每当发生战争，尤其是在遥远的新疆一带，朝廷不得不依靠巨额银两来支持，这让清朝的财政压力倍增。为了应对“七和卓之乱”，清朝不仅加重了内地民众的赋税负担，也使得民变愈演愈烈，形成了一个恶性循环。四年后，随着太平天国起义的爆发，这一系列危机的连锁反应，最终敲响了大清帝国的丧钟。