乾隆二十年（1755年），经过70多年的艰苦战争，清朝终于第二次攻破伊犁，彻底平定了准噶尔汗国的叛乱，消除了该国最后的核心势力，准噶尔汗国这一中亚的强国也因此灭亡。随着北疆局势的稳定，乾隆帝采取了一系列巩固统治的措施，比如大量将移民从内地迁到北疆，建立了伊犁将军府、伊犁四营、伊犁九城等制度，确保了北疆的稳固治理。因此，除了阿古柏之乱时，北疆的局势一直较为安定。 准噶尔汗国灭亡后，乾隆帝按照既定计划，派遣先遣队穿越天山，试图将南疆的大小和卓等实力派领袖纳入清朝的统治。起初，大小和卓得知准噶尔汗国被灭，心生敬畏，于是向清朝称臣，使得乾隆帝无需多费兵力便成功控制了天山南北的地区。然而，随着时间的推移，大小和卓逐渐发现，清军在南疆的兵力十分薄弱，这并非乾隆帝的懒惰，而是因为南疆地理遥远、后勤供应困难，无法长期维持大量军队驻扎。于是，大小和卓发动叛乱，南疆再次脱离清朝的控制。清军名将兆惠派遣的大军，在平定叛乱时也差点全军覆没，这一事件被称为黑水营之围。

大小和卓的叛乱激怒了清朝政府，乾隆帝亲自指挥，调遣数万大军征讨。为了确保后勤供应，清朝为每一名清军配备五名民夫，用银子铺设了从内地到南疆的运输路线。在清军的强大压力下，大小和卓于乾隆二十四年（1759年）先后败亡，清朝重新控制了南疆。随后，乾隆帝效仿北疆的做法，在南疆建设了包括喀什噶尔、英吉沙尔、阿克苏等在内的八座城垒，这就是后来的南疆八城。然而，由于南疆的生产力较低，加上后勤线漫长，清军在这些城垒中的驻军依然稀缺。因此，清朝在南疆的统治仍然依赖当地贵族，实际上是间接治理，并不像北疆那样实行直接管理。尽管如此，清朝在最强盛的时期，当地的贵族和周边敌对势力并未敢轻举妄动。 进入道光年间，清朝国力逐渐衰弱，南疆的局势也发生了变化。当地贵族和周边的敌对势力，尤其是浩罕国、沙俄帝国和英属印度的殖民当局，开始有了对新疆的觊觎。恰逢大小和卓的后代张格尔流落到浩罕，借着英国人的支持，张格尔以和卓后裔的身份活动，1820年，他以和卓家族的旗号招摇撞骗，获得浩罕军队的支持，迅速集结一批散兵游勇入侵南疆，占领了整个南疆长达七年之久，这就是张格尔之乱。最后，在清朝名将杨遇春的打击下，张格尔战败，清军收复了南疆，但此时南疆的叛乱问题已经被激化。

张格尔之乱之后，清朝仍未能彻底平息南疆的叛乱。1830年发生了玉素普之乱，1847年又有七和卓之乱。虽然这些叛乱都被清军平定，但却严重透支了清朝的国力，破坏了南疆的经济基础。与此同时，太平天国运动爆发，浩罕的军阀阿古柏在英国和沙俄的支持下，占领了整个新疆，长达十多年之久。直到左宗棠出关收复新疆，但由于阿古柏之乱，沙俄趁机侵占了外东北的44万平方公里领土。 左宗棠收复新疆后，清廷开始反思这一系列的叛乱问题。经过一番研究，清朝发现，南疆频繁的叛乱，表面上看是和卓家族作乱，实际上是因为清朝在这里没有建立直接的统治机构，使得当地贵族和和卓家族能够联合起来煽动民众反叛。因此，清朝决定进行一次根本性的改革。

光绪十年（1884年），清廷决定仿照内地的行政体系，在新疆设立行省，并任命湘军悍将刘锦棠为首任新疆巡抚，标志着新疆正式成为省份。此后，新疆下辖镇迪、阿克苏、喀什噶尔、伊塔等四道，设立了六府、十厅、三州、二十三个县。通过这一改革，清朝成功建立起了对新疆的直接统治，尽管这一时期距离清朝灭亡不到三十年，但清朝依然能够在如此困顿的局势下保住166万平方公里的疆土，这本身就是一种难能可贵的成就。 新疆建省后，内地与新疆的联系更加紧密，增强了对中央的向心力。即便在民国时期军阀混战、日寇侵华的民族危难时刻，新疆依然坚守在中华的版图之内，这也归功于清朝当初实行的建省政策，保障了新疆的稳定和发展。