1860年，英法联军成功攻占了大清帝国的首都北京。这一年，南方的太平天国在李秀成和陈玉成的领导下，达到了其历史上的最后辉煌时期。李秀成指挥的数十万大军，先后攻占了江南重镇苏州和杭州，彻底控制了大清帝国最富庶的地区，意味着这片富饶之地的资源完全落入了太平天国的掌控之中。与此同时，正当大清帝国内外交困，沙俄趁机扩张。几年间，沙俄通过签订《瑷珲条约》和《北京条约》，从大清帝国手中夺走了外东北超过一百万平方公里的土地。

沙俄轻松征服了外东北肥沃的土地，这不仅激发了他们进一步扩张的欲望，也让他们将目光锁定了新疆。1862年3月，沙俄派遣了约三万兵力，以精锐的哥萨克骑兵为主，分四路从伊犁的西北方向进攻。沙俄的指挥官是西西伯利亚总督科尔帕科夫斯基。虽然英法联军已经撤离了北京，太平天国仍在南方牵制着清军的主力，而北方的捻军则控制着大片土地。此时，清军在新疆的防线异常薄弱，装备落后（仅使用鸟铳和老式火枪等），训练相对松散，远远不能与湘军、淮军相提并论。

面对沙俄的猛烈攻势，清军的戍边将士们没有退缩，依旧顽强抵抗。尽管他们装备简陋，兵力远不及敌人，但他们仍凭借坚韧的斗志，英勇作战。比如，6月22日，在鄂尔果珠勒卡伦（今哈萨克斯坦的阿拉木图附近），指挥官文良带领清军顽强坚守，成功击退了俄军的进攻，打死打伤俄军数十人。6月28日，沙俄的哥萨克骑兵发起对塔尔巴哈台（今塔城地区）额克托卡伦的进攻。尽管清军守军仅有600人，但他们依靠工事坚守，将俄军的攻势拖延了一个多月，最终俄军付出了巨大的代价才勉强占领这座小城。10月20日，俄军再次向齐钦卡伦（今伊犁河一带）发起进攻，守将邵光带领清军成功抵挡了敌军，重创俄军，成功守住了这一重要据点。

到了7月下旬，清军伊犁将军常清带领5000多名骑兵在霍尔果珠勒与俄军展开激战，然而由于俄军的装备远远优于清军，最终清军未能取胜。俄军装备了现代的后装线膛枪和野战炮，而清军仍依赖传统的火绳枪和劈山炮。战后，清廷决定派遣来自外蒙古的卓里克图汗和土尔扈特部等约2万名蒙古骑兵，以及察哈尔和撒拉族的士兵，总计4万余人，支援新疆防线。同时，恭亲王奕还向新疆派遣了洋枪洋炮，以提升清军的战斗力。

1864年2月，沙俄再次对新疆展开了大规模进攻。俄军从北线和南线同时展开夹击。在北线，俄军集中力量进攻塔城，而清军的锡霖将军带领6000清军顽强守卫，成功坚持到停战，保住了塔城。南线方面，俄军集中攻势进攻伊犁，清军领队讷尔济带领1万多名士兵奋力抵抗，双方激烈交战超过一个月。俄军指挥官威里夫金曾试图从侧翼包围清军，但被讷尔济成功诱敌深入，设伏在拜斯铁列克伏击俄军，歼灭敌军400余人，极大地打击了俄军士气。5月11日，明绪将军带领30000清军与俄军在兰干口展开决战，虽然未完全达成战役目标，但俄军遭遇重大损失，攻势被有效遏制。随后的几个月里，双方展开了长时间的对峙与谈判。

然而，正当清军与俄军在前线激战时，后方的叛乱也扰乱了清朝的部署。1864年7月16日，沙俄驻大清帝国大使伊格纳提耶夫向恭亲王奕提出划定边界的要求。最终，清俄双方根据当时的停火线，签订了《中俄勘分西北界约记》，确认了西北边界的划定。根据条约，沙俄再次获得了外西北44万平方公里的领土。随后，沙俄趁着阿古柏之乱的机会，撕毁了刚刚签订的条约，进军伊犁，全面占领了伊犁河谷。

直到1881年，左宗棠率领精锐清军，通过艰苦的战斗成功收复了伊犁河谷，但依然无法恢复失去的外西北。1862年至1864年的清俄战争，是自康熙年间雅克萨之战以来，大清帝国与沙俄帝国之间规模最大的一场战争。双方动员了接近10万兵力，在天山北麓展开了长达两年的激烈对抗。由于战争的主要战场位于伊犁和塔城一带，这场战争也被称为伊塔之战。