周瑜的一生都在与诸葛亮较量，虽然他多次试图除掉诸葛亮，但始终没能成功。临终时，周瑜痛心疾首，仰天长叹道：“既生瑜，何生亮”。然而，周瑜真正想要除掉的，并不是诸葛亮，而是刘备。刘备才是对江东最大的威胁。周瑜临死前交代孙权，务必铲除刘备，但孙权并没有听从。

刘备是汉朝皇室之后。自汉末动乱爆发后，刘备积极参与镇压黄巾军起义，尽管屡战屡败，身处困境，一直没有立足之地，甚至常常寄人篱下。但曹操等枭雄早已识破刘备的潜力，对其心生忌惮，周瑜也是如此。

208年，曹操消灭了北方的敌人袁绍后，准备南下灭掉荆州的刘表和江东的孙权。正好刘表病死，刘琮投降曹操，但刘备拒绝投降，与曹操开战。在长坂坡一战中，刘备败给了曹操。与此同时，荆州投降后，江东的大臣们开始劝孙权向曹操投降，但周瑜、鲁肃等人坚持抗曹，甚至促成了孙刘联盟。周瑜也开始注意到诸葛亮的才华，为了让诸葛亮为江东所用，周瑜派诸葛瑾去劝说他归顺孙权。虽然被拒绝，周瑜依旧认为，若有诸葛亮的辅佐，刘备将来必定成为江东最大的敌人。为了铲除这个威胁，周瑜设法谋害诸葛亮，但始终未能成功。

赤壁之战后，虽然周瑜在战争中获得了胜利，但刘备却夺取了荆襄七郡中的四郡，自己只得到南郡。刘备因此成为赤壁之战的最大赢家。周瑜心中十分愤怒，决定将目标放在刘备身上。为了除掉刘备，周瑜劝孙权以和亲的名义将刘备诱骗到江东，再加以控制或软禁。诸葛亮察觉到周瑜的阴谋后，提前将刘备即将赴江东的消息泄露出去。消息一出，江东人尽皆知，孙权的母亲吴国太得知后非常震惊，立刻找孙权询问，才知道这一切都是周瑜的计谋。

吴国太为保女儿孙尚香的清白，亲自去考察刘备，发现刘备仁义贤德、才略非凡，便做主将女儿嫁给了他。刘备和孙尚香结婚后，过得十分幸福，但他很快就得知荆州面临曹操的威胁。诸葛亮急忙托人给刘备传信，刘备随即决定带着孙尚香返回荆州。刘备不告而别后，周瑜急忙派人追杀，但孙尚香是吴国太的亲生女儿，江东将士不敢轻举妄动，最终让刘备成功逃脱。这一事件留下了“周郎妙计安天下，赔了夫人又折兵”的典故。

周瑜未能除掉刘备，这一直让他心有不甘。周瑜去世后，鲁肃继任，转而建议孙权借给刘备南郡，让刘备稳住荆州，以共同抗敌。然而，214年，刘备在张松和法正的帮助下夺取了刘璋的益州，此时刘备的地盘已超越孙权。孙权欲夺回荆州，却遭到刘备的拒绝，从此两人积怨已深。

219年，关羽发动襄樊之战后，孙权趁机派吕蒙夺取了荆州，并俘虏了关羽。刘备愤怒异常，221年称帝后决定亲自带兵攻打江东。孙权为了保卫江东，几乎动用了所有兵力。最终，虽然江东在夷陵之战中击败了刘备，但孙权也付出了惨重的代价。结果，曹魏趁机坐收渔翁之利，成为孙刘交恶的最大赢家。

夷陵之战后，蜀汉和江东都失去了与曹魏抗衡的能力，最终三国逐一灭亡，魏蜀吴归晋。如果当初孙权听从周瑜的建议，试图除掉刘备，或许孙权能够趁机控制荆州和益州，与曹魏分庭抗礼，但话说回来，刘备从江东逃回荆州后，孙权要想再杀他，几乎是不可能的事了。