西汉哀帝去世后，年仅九岁的汉平帝继位，皇太后实际掌握了政权，而名义上的统治权则落在了王莽手中，西汉的皇帝成了傀儡。在王莽执政的那段时间，国家政局动荡不安，经济也处于混乱状态，疫病频繁肆虐。平帝元始二年夏季，北方发生了大规模的干旱灾害，而山东一带又遭遇了蝗灾，青州郡尤为严重，许多百姓不得不离开祖辈相传的家园，漂泊他乡。

这些流民中，疾病迅速传播，死亡人数屡创新高。平帝不得不颁布诏令，向死者家属发放葬钱，帮助他们安葬亲人。根据“赐死者一家六尸以上葬钱五千，四尸以上三千，二尸以上二千”的规定，可以想见因疫病而全家死绝的情况，并非个别现象。这一时期，曾有名士如申屠刚提出警示：“今承衰乱之后，继重敝之世，公家屈竭，赋敛重数”，百姓困苦不堪，“疾疫夭命，盗群辈，且以万数”，这是一种自汉朝建立以来从未见过的严重局面。

历史学家隗嚣也在这段时间感慨，王莽专政期间，社会几乎遭受了所有灾难的重创：“攻战之所败，苛法之所陷，饥馑之所夭，疾疫之所及，以万万计。其死者则露尸不掩，生者则奔之流散，幼孤妇女流离系虏。”这种社会混乱局面，导致了民众的生活异常艰难，疾疫成了常态。

位于巴蜀地区的西南夷，地理环境极其复杂且潮湿，疫病很容易传播。在汉武帝时期，中央设立了犍为郡，并在巴蜀地区建立了多个县。可是，西南夷屡次反汉，使得巴蜀与西南夷的联系断绝，“士疲饿倭，离暑湿，死者甚众”。汉朝派往该地区的郡县官员和士兵，由于疫病的肆虐，损失惨重。

在王莽新朝时期，益州周边的蛮夷如钩町等反叛汉朝，杀害了益州大尹程隆。王莽随后将钩町的王禹贬为侯。天凤三年（公元16年），王莽派遣平蛮将军冯茂带领数万士兵，征讨巴蜀、键等三郡。然而，由于长途跋涉，物资供应无法保障，冯茂的军队只能在当地征用粮草。冯茂带领的军队在西南崇山峻岭间作战长达三年，但不仅未能平定蛮夷的反叛，反而因为长年露宿山野，部队内疫病横行，死亡率极高，死去的士兵和军官竟占了将近七成。西南一带陷入极度混乱，王莽最终下令冯茂撤回长安，并将其囚禁处死。

然而，王莽并未甘心失败，再次派遣廉丹等将领，率领庸部、天水、陇西的骑兵以及巴蜀地区的百姓，组成超过二十万人的大军前往西南。起初，由于兵力雄厚，战果连连，句町一带的蛮夷被杀数千人。但很快，部队深入深山，由于后方粮草补给不上，士兵在饥饿中奔波，疫病再度蔓延。西南地区潮湿的气候，使得疫病愈加难以控制，缺乏有效医疗手段，士兵伤亡惨重。不到三年，几万名士兵死于疫病，王莽的新朝在西南夷的征战不仅未能取得预期成果，反而损失惨重。班固在《汉书》中对王莽这场战争提出了批评：“新朝经战斗死亡，缘边四夷所系虏，陷罪、饥疫、人相食，及莽未诛，而天下户口减半矣。”如果没有这场灾难性的征战，王莽原本能保持这支庞大的军事力量，成为新朝的生力军。

随着王莽新朝的统治逐渐衰败，各地农民起义爆发，南郡的张霸、江夏的羊牧、王匡等人纷纷起义。由于官军的围剿，起义军的生活异常艰难。地皇三年（公元22年），义军中爆发了大规模的疫病，死亡人数过半。面对疫病的困扰，起义军不得不分裂行动。王常、成丹等带领一支队伍进攻南郡，号称“下江兵”；王匡、王凤等则向北，组建“新市兵”。在疫病的助力下，起义军逐渐壮大，他们在联合赤眉军后，最终推翻了王莽的统治，立刘秀的族兄刘玄为更始帝。

这段历史充满了动荡与苦难，不仅体现了王莽新朝对西南地区征战失败的惨痛教训，也暴露了当时政权运作的种种失误和民众的深重苦难。