后人称他“大明战神”，却被朱棣打的落花流水，后来开城投降
朱棣起兵后不久，就“拔居庸关，破怀来，执(都督)宋忠，取密云，克遵化，降永平”，扫平了北平的外围。经过朱元璋大肆杀戮功臣以后，这时，朱允炆已无将可使，只好起用幸存的老将耿炳文为大将军，率军十三万伐燕。
建文元年(1399年)八月，师至真定，于滹沱河为燕军所败，退保真定，坚守不出，“燕王知炳文老将，未易下，越三日，解围还”。朱允炆听到耿炳文军败，根据黄子澄的推荐，任李景隆为大将军取代耿炳文。
九月，李景隆至德州，收集耿炳文溃散士卒，并调各路军马共五十万，进抵河间驻扎。为了引诱李景隆深入，朱棣就叫姚广孝协助世子朱高炽防守北平，自己则率军援永平，这时攻围永平的江阴侯吴高退保山海关。朱棣率军直向大宁。大宁为宁王封地，所属朵颜诸卫，多为蒙古骑兵，骁勇善战。
朱棣起兵后，就想吞并它，扩张自己的军事力量。朱允炆也怕宁王与朱棣合兵，所以下令削除宁府的三护卫。朱棣得知这一情况后，认为这是袭取大宁的好机会，遂由刘家口直趋大宁。十月，合并了大宁宁王的部属及朵颜三卫的军队，才回师救北平。
李景隆听到朱棣去大宁，就帅师进渡卢沟桥，直抵北平城下。景隆几次攻城，皆被击退，遂顿兵于坚城之下，结九营于郑坝村。十一月，朱棣回师至北平郊外，进逼李景隆军营，城内燕军亦出击，内外夹攻，景隆不能支持，乘夜逃跑。第二天，士兵听说主帅李景隆已跑，“乃弃兵粮，晨夜南奔”。李景隆一直败逃到德州。
李景隆军败的消息传到南京，朱允炆问黄子澄：“外间近传军不利，果何如？”黄子澄隐瞒战败实情，谎称：“闻交战数胜，但天寒，士卒不堪，今暂回德州，待来春更进。”黄子澄并派人告诉李景隆：“隐其败，勿奏。”朱允炆在这些臣僚的蒙蔽下信以为真，加李景隆太子太师，予以奖励。
建文二年(1400年)四月，李景隆会武定侯郭英及安陆侯吴杰等“合军六十万，号百万”，进抵白沟河，以都督平安率精兵万骑为前锋。燕军方面，朱棣“使张玉将中军，朱能将左军，陈亨将右军，为先锋，丘福将步骑继之，马步十余万”。双方会战于白沟河，战争十分激烈，前锋平安和都督瞿能父子率军数败燕兵，燕军右军主将陈亨被平安所斩，朱棣的坐骑“凡三被创，三易之”。
南军虽多于燕军数倍，但由于“将帅不专，政令不一”，当取得胜利时，不能乘胜扩大战果，在遇到挫败时，不能部署兵力阻遏燕军的攻势。所以在瞿能父子战死、平安所部被燕军朱能所败后，“列阵大崩，奔走之声如雷，(俞)通渊与(滕)聚等皆死”。燕兵乘风纵火，烧其营垒，“郭英等溃而西，李景隆溃而南，委弃器械辎重山积，斩首及溺死者十余万”，“横尸百余里，景隆单骑走德州”，燕军跟踪追至德州。
五月，李景隆又自德州逃到济南。燕军追到济南，又败李景隆所率残部十余万人，围攻济南城。赖都督盛庸与参政铁铉死守，燕军围城三月未下，才撤军回北平。这时，朱允炆才感到李景隆的无能，便以盛庸代李景隆为大将军，擢升铁铉为兵部尚书，赞理大将军军事。