东晋元帝司马睿登上皇位后，很快发现做皇帝并不像想象中的那样风光，实际上他依然没有实权。在政治上，王导掌控朝政，王敦则主掌军事，司马睿不过是个签字盖章的傀儡。虽然王导权力过大，但他对司马睿还算忠诚；然而王敦的野心逐渐显露，他开始不把皇帝放在眼里。

王敦本身是王室的亲戚，他娶了晋武帝司马炎的女儿襄城公主为妻。史书中记载王敦有蜂目豺声的外貌，意思是眼睛像胡蜂，声音像豺狼。相面师潘滔曾在看到年轻时的王敦后说：你眼有蜂目，声如豺狼，日后必会吃人，但也会被人吞噬。或许古人确实有一些独到的眼光，随着王敦辅佐司马睿建立江东的基业，他也不可否认地成为了东晋的开国元勋。然而，王敦并不仅仅满足于此，他也为了东晋的建立四处征战，但成绩并不显赫。

永嘉六年（312年），由于李流、李雄之乱，巴蜀地区的流民逃至荆湘一带，遭受当地官吏和豪族的压迫，无法忍受。于是，他们推举杜弢为首领，在湘州（今湖南长沙）起义。杜弢是成都人，年轻时是一名秀才，后来因为避乱来到南平，受到当地太守应詹的赏识，担任醴陵县令。

流民在湘州闹事时，湘州刺史荀眺听信冯素的话，认为所有流民都在造反。于是他威胁要处决所有流民，尽管当时湘州人口并不多，荀眺完全可以做到。流民们害怕被屠杀，杜弢作为县令也受到人们的推崇，因此被推举为首领。他起义后自称梁益二州州牧、平难将军、湘州刺史，带领流民攻占郡县，迫使荀眺弃城逃往广州。流民军越来越强大，渐渐威胁到江州和扬州的安全。

王敦当时担任左将军和扬州刺史，刚刚在江州斩杀了不接受司马睿任命的江州刺史华轶，他驻扎在豫章（今江西南昌），急命武昌太守陶侃和豫章太守周访一同出征，平定杜弢的叛乱。

与此同时，王敦的族人王澄因丢失荆州而被免职，司马睿虽然不打算过分为难他，但因王澄的行为散漫，王敦对此非常不满。王澄一向不拘小节，举止放荡不羁，甚至裸露身体以示不同凡响。当王澄经过豫章时，王敦给他扣上了勾结杜弢的罪名，最终将他处死。

建兴三年（315年），陶侃经过艰苦的战斗终于平定了杜弢之乱，王敦因此被任命为镇东大将军，封汉安侯，掌管六州军事，并且获得了更大的权力。然而，王敦却因嫉妒陶侃的军功，竟然不让陶侃赴荆州，而是企图将他杀掉。陶侃的亲戚周访劝说王敦，以此让陶侃免于一死。最后，陶侃被降为广州刺史，周访也为他饯行，陶侃感激涕零，对周访表示，如果没有他自己早就命丧黄泉。

当司马睿登基后，王敦的权力越来越大，朝政实际由他掌控。为了削弱王氏家族的影响力，司马睿开始启用琅琊王府中的刘隗和刁协。刘隗此前在西晋曾担任冠军将军，而刁协则是东晋初期的一位重要官员，两人均能熟练掌控朝政大权。在他们的帮助下，司马睿得以对抗王敦的势力。

王敦开始感到不满，他写信给司马睿，表示自己对王导的专权感到愤怒。王导虽然心生不满，但并未反应过激。王敦向朝廷上疏，批评王导不再支持他，并暗示自己曾与王导有过亲密关系，责备司马睿忘恩负义。王敦的奏疏直接送到了司马睿面前，引起了司马睿的高度警觉。司马睿的亲信、太子司马承认为王敦早晚会反叛，因此要加以防范。

太兴三年（320年），王敦的主要对手，梁州刺史周访去世。王敦想趁机把自己的亲信沈充安排在湘州，但司马睿却决定任命司马承担任湘州刺史，以此制衡王敦的势力。王敦意识到自己被防范，试图与司马承交涉，但司马承并未屈服。

此时，司马睿在朝廷上采取了一系列措施，进一步削弱王敦的权力，包括任命其他将领来防止王敦在战场上扩张。而王敦则感到更加孤立，最终决定起兵反叛，号召讨伐刘隗和刁协。他在武昌起兵，声称如果朝廷杀掉刘隗，自己就撤兵，但实际是在为自己的叛乱做准备。

面对王敦的反叛，司马睿十分愤怒，下令讨伐王敦，但由于自己没有实战经验，缺乏战略眼光，局势逐渐变得不可收拾。王敦的叛军逼近建康，局势愈发紧张。最终，王敦以清君侧的名义，强行占领了建康，掌握了朝政。

当王敦取得了实权后，他开始清除政治对手，戴渊和周顗都未能逃脱他的屠刀。周顗因曾多次为王导求情，最终遭到杀害，王导因此痛心疾首。王敦虽已掌权，但他并未停止扩展自己的权力，继续进行政治斗争。

经过一系列波折，最终，司马睿在巨大的政治压力下，于永昌元年（322年）病逝，年仅47岁，享年六年。王敦的权力达到了顶峰，东晋朝政实际上已经由他所掌控。